2018年9月6日，天士力與美國制藥企業(yè)Arbor Pharmaceuticals， Inc．（簡稱“Arbor公司”）宣布，就T89（復(fù)方丹參滴丸）在美國的研發(fā)與市場銷售展開全面合作。根據(jù)協(xié)議，Arbor公司將以最高2300萬美金的臨床研發(fā)出資，與天士力方共同進行T89美國FDA相關(guān)臨床開發(fā)研究和藥政申報；同時獲得T89相關(guān)適應(yīng)癥在美國本土的獨家銷售權(quán)。此舉開創(chuàng)了中國復(fù)方現(xiàn)代創(chuàng)新中藥銷售許可權(quán)引入美國市場的先河。

　　1996年，天士力還是一家成立僅僅2年的小藥廠，卻作出了一件讓整個中藥行業(yè)震驚的事情──將復(fù)方丹參滴丸送到美國，申請美國FDA新藥臨床研究，進而獲得藥品在美國上市銷售的資格。20多年來，在復(fù)方丹參滴丸于美國FDA取得新進展的背后，是天士力從科技創(chuàng)新、產(chǎn)品質(zhì)量提升、產(chǎn)業(yè)鏈完善等全面升級的過程。一步一個腳印，天士力在逐夢中藥國際化的過程中，用不斷創(chuàng)新加苦干、實干，書寫了一條中藥現(xiàn)代化之路。

 

 

　　美國公司為什么找到天士力？

　　2018年，9月6日，天士力與美國制藥企業(yè)Arbor公司合作簽字儀式在美國馬里蘭州舉行。這次合作，意味著以“5個億加銷售提成”，Arbor公司鎖定了復(fù)方丹參滴丸在美國的銷售權(quán)，也說明了Arbor公司──美國心腦血管領(lǐng)域?qū)？铺幏剿幬镤N售公司，認可復(fù)方丹參滴丸FDA二期和三期試驗數(shù)據(jù)。

　　Arbor公司目前擁有超過500名員工，其中有約400名專業(yè)銷售人員，管理人員在制藥行業(yè)的平均從業(yè)年限超過15年，在藥品市場準入、產(chǎn)品上市、市場擴展等方面經(jīng)驗豐富。作為專科心腦血管處方藥銷售公司，Arbor公司一直在全球范圍內(nèi)尋找療效好的創(chuàng)新藥。不同于引入其他化學(xué)藥產(chǎn)品，T89作為復(fù)方現(xiàn)代中藥對Arbor來說也是一項全新的挑戰(zhàn)。

　　“基于我們對于T89臨床研發(fā)數(shù)據(jù)研究顯示，要開展的FDA三期驗證性試驗應(yīng)該會成功。”Arbor公司業(yè)務(wù)發(fā)展副總裁Brian K． Adams表示：“在數(shù)百名患者進行的先前研究表明，T89具有良好的抗心絞痛特性，如果獲得批準，我們相信一些心臟病專家會更喜歡天然植物治療的選擇。”

　　天士力醫(yī)藥集團總經(jīng)理朱永宏介紹，這次合作并不是一蹴而就的，Arbor公司關(guān)注復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)有幾年時間，其間一直在和天士力北美公司進行接洽，了解該藥申報FDA的項目進展情況。這次合作，是Arbor公司主動提出的，說明他們對藥品的商業(yè)前景和科學(xué)價值是比較有信心的。談到中藥現(xiàn)代化、國際化，朱永宏感慨良多：在中藥的國際化道路上，讓不同文化背景的人都能夠了解中藥的作用機理，用數(shù)據(jù)證明、以療效說話，是十分有效的方式。天士力一直在為之奮斗。

 

 

　　申請FDA，開啟逐夢之路

　　時間倒流至1996年，那一年，天士力作為一家誕生僅僅2年的小企業(yè)，開始了FDA的闖關(guān)之路，開啟了中藥現(xiàn)代化、國際化的逐夢之路。

　　FDA是Food and Drug Administration（美國食品和藥物管理局）的英文縮寫。FDA是美國健康與人類服務(wù)部（DHHS）下屬的公共衛(wèi)生部（PHS）中設(shè)立的一個執(zhí)行機構(gòu)，不僅是政府部門，也是一個由醫(yī)生、律師、微生物學(xué)家、藥理學(xué)家、化學(xué)家和統(tǒng)計學(xué)家等專業(yè)人士組成的科學(xué)管理機構(gòu)。FDA所制訂和執(zhí)行的最嚴格的監(jiān)控標準，使之不僅成為美國，也成為國際醫(yī)藥審核的權(quán)威機構(gòu)。所以，中醫(yī)藥進入西方醫(yī)藥主流市場，通過FDA審批是主要通道之一。

　　1996年春，國家科委、國家中醫(yī)藥管理局等組織一批企業(yè)家赴美考察，并與美國FDA接洽。天士力的掌舵人閆希軍與其他十余位企業(yè)家一起走出去“開眼界”。這是閆希軍第一次去美國，行李里除了幾件簡單的換洗衣服，就是一箱子復(fù)方丹參滴丸。

　　出發(fā)前，閆希軍組織員工加班加點趕印出復(fù)方丹參滴丸的英文說明書，憧憬著打開美國市場的美好前景。可他萬萬沒有想到，因為中藥在歐美國家沒有獲得藥品身份，連藥店都進不了。根據(jù)美國法律，中藥只能以保健品、食品或食品補充劑的方式出售，分銷渠道僅集中在華人的中藥鋪、雜貨店里，不允許標明功能療效，不允許廣告宣傳，更談不上進入當?shù)刂髁麽t(yī)療保險市場了。

　　閆希軍很心酸，他沒想到中藥在國際上竟是如此尷尬的地位。在美國參觀訪問期間，他常常陷入沉思：中藥在歐美沒有藥品身份，無疑是首要的問題。但他模模糊糊地感覺到，問題遠不止于此。

　　就在那次赴美考察中，閆希軍第一次參觀了美國FDA和美國國家衛(wèi)生研究院等權(quán)威機構(gòu)。在紐約世貿(mào)中心，時任國家科委生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展中心負責(zé)人的趙白鴿，向他們介紹了赴美國FDA申報的構(gòu)想。回國后，閆希軍就提出中藥產(chǎn)品的標準要與國際標準接軌的問題，而且著手在企業(yè)內(nèi)部進行改造，“國際化就是標準化，既然搞，咱就從根兒開始。”

　　1996年年底，國家科委正式準備推薦1—2個中藥現(xiàn)代化制劑進入美國市場。閆希軍毫不猶豫地響應(yīng)了號召，邁出走向世界的第一步。在響應(yīng)號召提出申報要求后不久，國家科委等單位組成的考察組就來到了企業(yè)。閆希軍陪著考察組到車間檢查，當時的天士力還是設(shè)在254醫(yī)院里的一個作坊式的小藥廠，一些專家不停地搖頭：“這么小的廠，也要進軍國際市場？”閆希軍的心涼了半截。

　　閆希軍至今還記得趙白鴿在結(jié)束考察時問他的一句話：走向世界困難很多，你到底敢不敢？閆希軍回答說：當兵的死都不怕。只要國家有要求，領(lǐng)著我們?nèi)ィ�我就敢！最終，國家科委確定推薦復(fù)方丹參滴丸赴美申報。

　　考察組開出了詳細的修改方案建議，要求用4個月的時間準備好申報資料。天士力員工加班加點全力以赴，用最短的時間完善申報材料，一遍遍按照標準校對、審核，確保材料的翔實、標準。

　　1997年12月9日，美國FDA就天士力提出的復(fù)方丹參滴丸新藥臨床研究申請（IND）作出書面回復(fù):“復(fù)方丹參滴丸通過新藥臨床研究申請，可以直接進入二期、三期臨床試驗。”這標志著中國第一個復(fù)方中成藥，也是世界第一例治療心血管疾病的中成藥制劑得到了國際權(quán)威藥品管理部門的初步認可，盡管這種認可并不是最終認證，但畢竟這是中藥國際化邁出的重要一步。

　　從那之后的3年間，圍繞這一突破，由有關(guān)部門或是天士力組織的中藥現(xiàn)代化、國際化研討會有1500多場，引發(fā)社會廣泛關(guān)注，中藥國際化仿佛近在眼前。但在復(fù)方丹參滴丸首次通過美國FDA IND后的9年間，外界卻很少聽到有關(guān)申報后續(xù)進展的消息。昔日的欣喜漸漸化為懷疑。于是，有人斷定“虎頭蛇尾”早是意料之中的事，一個小藥廠怎么真能打開美國FDA的大門呢？也有人為此沮喪，因為不僅是復(fù)方丹參滴丸，其他宣布通過IND的中藥產(chǎn)品也沒了音訊，是不是中藥國際化根本走不通呢？

 

 

　　好事多磨，夢想越來越清晰

　　復(fù)方丹參滴丸在1997年申請美國FDA IND后，天士力到底發(fā)生了什么事？

　　實際上，在復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA IND之后，不僅有慶祝活動和各種研討會，天士力也在努力爭取再下一城。只是，重新起步方知前路漫漫。

　　從美國FDA新藥上市批準程序來看，通過IND僅是決定是否能夠進入人體試驗的第一步。后面人體試驗共分4個階段，每期試驗都需要巨額的資金支持。1996年，天士力的年銷售額僅為8000萬元人民幣，難以承受高昂的試驗費用。比如，開展FDA二期臨床試驗，當時國內(nèi)醫(yī)院缺乏相應(yīng)的試驗設(shè)備，而去美國試驗，以當時天士力的實力是負擔(dān)不起相關(guān)費用的。時間伴隨著在國內(nèi)尋找試驗可能性的一次次挫折而流逝，復(fù)方丹參滴丸第一次獲得的FDI IND，在2004年失效了。

　　在坎坷面前，天士力認識到中藥國際化是一個復(fù)雜而艱難的過程，向美國FDA申報新藥臨床研究必須要有強大的實力支撐。此后的幾年里，天士力加大了營銷體系的建設(shè)，獲得了藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）認證，把產(chǎn)業(yè)鏈延伸到了消費者終端，將產(chǎn)業(yè)貫穿藥材種植、中間提取、制劑生產(chǎn)、醫(yī)藥營銷，為天士力邁向產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化經(jīng)營構(gòu)筑了堅實平臺。

　　更為重要的是，天士力將申報美國FDA的標準作為企業(yè)發(fā)展的動力，著手建立一套符合中藥特點的研究、生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制標準體系。

　　在美國FDA藥品注冊申報中，天士力會遇到這樣的問題：中藥材在不同的產(chǎn)地是同一種物質(zhì)嗎？不同的季節(jié)不同的年份還能保證一樣的質(zhì)量嗎？種子培育過程中基因變化了怎么辦？

　　為了從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量，在1998年國內(nèi)還沒有藥材種植標準的情況下，天士力率先借鑒歐洲植物藥材種植管理規(guī)范，建立起符合國際藥材原料規(guī)范化種植（GAP）標準的藥源種植基地，保證了藥材的高質(zhì)量、無污染、有效成分高，當國家于2003年開始實行GAP標準時，天士力成為獲取認證的第一家企業(yè)。

　　為了尋找質(zhì)量最好并且穩(wěn)定的藥源，天士力員工幾乎走遍了全國，對近百種原料，從種子的基因、成分到產(chǎn)地的土壤、天氣、環(huán)境等進行系統(tǒng)分析。最終確定并按照國際標準，陸續(xù)投資建立起陜西商洛GAP丹參藥源基地、云南文山GAP三七藥源基地等。

　　時任天士力中藥資源科技發(fā)展有限公司執(zhí)行董事長劉巖記得，當時她和幾名員工，為了尋找適合的種植環(huán)境，為了培訓(xùn)藥農(nóng)，常常幾個月就扎在深山里。為了深入一個偏遠鄉(xiāng)村，他們坐飛機、乘火車、搭汽車，甚至坐農(nóng)用車，最后沒有路，十幾里山路都靠雙腳走。有時候碰上下雨，幾個人深一腳淺一腳走上幾小時。困了他們就在藥農(nóng)家擠一擠，餓了有時就在地頭上蹲著吃干糧就白水。南方的山里，蚊蟲特別厲害，三四十度的高溫下，褲腳袖口領(lǐng)口都要扎牢，露著的地方要不停地抹驅(qū)蚊劑，不然一旦被叮一口，一腫就是一大片，甚至都要進醫(yī)院。

　　萬事開頭難，要建立標準化的生產(chǎn)模式，就要徹底改變當?shù)厮庌r(nóng)已經(jīng)習(xí)慣了的“粗放式”的生產(chǎn)，讓他們接受科學(xué)規(guī)范化的生產(chǎn)和田間管理，成為現(xiàn)代化的“產(chǎn)業(yè)工人”，這不僅是耕種方法的改變，更多的是思想意識上的轉(zhuǎn)變，談何容易。

　　陜西天士力植物藥業(yè)有限公司成立初期，員工僅有7人，為了建好藥源基地，他們白天在公司忙工作，晚上則分片包干，下到各個村，為當?shù)剞r(nóng)民辦“夜校”，手把手教他們學(xué)習(xí)種植栽培技術(shù)。大家白天黑夜連軸轉(zhuǎn)，晚上就住在村子里，經(jīng)常是一星期甚至半個月回不了家。幾個月之后，終于讓農(nóng)民們對于現(xiàn)代中藥以及丹參種植有了科學(xué)的認識。2000年秋，位于商洛地區(qū)商縣楊峪河鎮(zhèn)的首批180畝丹參綠色種植示范田初具規(guī)模，陜西天士力植物藥業(yè)有限公司在長勢喜人的丹參藥田里召開現(xiàn)場會，讓豐收了的農(nóng)戶們，為那些尚在猶豫觀望的鄰縣種植戶現(xiàn)身說法。經(jīng)現(xiàn)場監(jiān)測，在天士力人悉心指導(dǎo)下，經(jīng)過了規(guī)范種植、科學(xué)管理的丹參質(zhì)量優(yōu)產(chǎn)量高，藥用有效成分含量穩(wěn)定、均一。短短幾天，這消息就在商洛各縣傳遍了，農(nóng)戶們爭著、搶著要求與天士力簽合同。不僅如此，天士力還組織科研人員，編寫了一套完整的中藥材種植培訓(xùn)教材，對基地藥農(nóng)進行系統(tǒng)的生產(chǎn)操作知識培訓(xùn)。

　　藥源基地的建立，確保了復(fù)方丹參滴丸主要原料成分的質(zhì)量安全穩(wěn)定。也讓天士力向著中藥現(xiàn)代化、國際化的標準更近了一步。

　　此外，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，天士力自1997年通過美國FDA IND之后，即對生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制進行全面改造和提升，總投資1億多元。首創(chuàng)了現(xiàn)代中藥提取質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）標準，并向cGEP標準擴展，力推其成為國家行業(yè)標準乃至國際標準，而且按照這個標準建成了國內(nèi)水平最高、規(guī)模最大的數(shù)字化中藥提取基地。為了進行美國FDA二期臨床研究，天士力又對整個生產(chǎn)過程中的提取、制劑、包裝等過程進行了全新的改造，力爭同時全面達到美國FDA、歐盟EMEA（歐洲藥品管理局）、英國MHRA（英國藥管局）的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP ）認證標準。

　　2006年，天士力再度向美國FDA申報并獲得一期、二期臨床試驗批件，4年之后，2010年8月，復(fù)方丹參滴丸一舉通過了FDA關(guān)鍵的二期臨床試驗。2012年天士力正式啟動了復(fù)方丹參滴丸FDA三期認證工作。2016年，復(fù)方丹參滴丸在世界多國、多臨床中心順利完成了申報美國FDA的大樣本、隨機雙盲、雙對照三期試驗。

 

　　不忘初心，企業(yè)是國家創(chuàng)新的力量

　　在復(fù)方丹參滴丸闖關(guān)FDA的路上，天士力遇到很多全新的問題，在國內(nèi)外都沒有可以借鑒的先例。天士力漸漸意識到，一家企業(yè)所面臨的問題，也是我國整個中藥行業(yè)所面臨的問題，企業(yè)必須肩負起這個重擔(dān)，成為國家創(chuàng)新的力量。

　　裝備是產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)，裝備的好壞直接關(guān)乎產(chǎn)品的質(zhì)量。天士力20多年來不斷創(chuàng)新，從最初的引進消化再創(chuàng)新，到如今通過自主創(chuàng)新、引領(lǐng)中藥生產(chǎn)設(shè)備新潮流。天士力滴丸機的不斷升級就是其中一個縮影。

　　第五代滴丸機是當今世界上最先進的唯一的高速微滴丸劑型的系統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備，其滴速達到了150滴/秒，與此同時，這套設(shè)備還大大減少了滴丸生產(chǎn)中使用的輔料，提高了滴丸劑型的載藥量，實現(xiàn)了滴丸微粒化。提起第五代滴丸機的研制過程，主持該項工作的孫小兵說：起初他們是看到一篇有關(guān)核材料成型技術(shù)的報道。從這篇報道中，他得到啟發(fā)，認為這項技術(shù)有可能在天士力的滴丸設(shè)備改造中發(fā)揮作用。為此他們在內(nèi)部設(shè)立了一個課題，并組織有關(guān)人員進行了一系列實驗，準備作為一項技術(shù)儲備，待日后派上用場。

　　就在這時，天士力領(lǐng)導(dǎo)找到他說，根據(jù)美國人的吃藥習(xí)慣，最好將滴丸做成微粒裝進膠囊中，將顆粒做小的同時輔料的殘留不能增加還要減少。要達到這樣的要求，傳統(tǒng)的滴丸方法肯定不行，孫小兵想起了正在進行的那個內(nèi)部課題，隨后做了匯報。領(lǐng)導(dǎo)聽后非常高興，當即提出按照這樣的思路盡快研制出一套設(shè)備。

　　面對新的任務(wù)，孫小兵起初心里并沒有底，但是生產(chǎn)上的需要就是任務(wù)，不管問題有多少，孫小兵決定帶領(lǐng)他的團隊闖一闖。一次次論證，一次次設(shè)計，一次次試驗，他們采用核成型技術(shù)解決了滴丸微粒化問題。一個個超越傳統(tǒng)滴丸機原理的大膽試驗在第五代滴丸機研制中得到驗證。從技術(shù)方法到技術(shù)路線，再到工藝參數(shù)，孫小兵帶領(lǐng)他的團隊攻克了一個又一個難題，徹底顛覆了傳統(tǒng)滴丸機靠重力滴落藥液的工作原理，通過電磁懸浮震動和深冷技術(shù)，在10多米高的管體中，實現(xiàn)了中藥從液態(tài)到固態(tài)的轉(zhuǎn)化，完成了滴丸機的一次革命。

　　此外，天士力承擔(dān)并完成了國家“十五”科技攻關(guān)重大項目“指紋圖譜應(yīng)用示范研究”“復(fù)方丹參滴丸指紋圖譜分析及質(zhì)量控制技術(shù)”，指紋圖譜技術(shù)已成為國際醫(yī)藥界的共識，也是美國FDA和歐盟對植物藥要求的檢測手段。天士力取得這一重大科研成果為中藥國際化奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。天士力還率先建立“數(shù)字化中藥組分庫”，破解“膏丹丸散神仙莫辨”難題，已從285種中草藥中解析得到10661個標準組分和235個化合物。

　　創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點實驗室辦公室主任李云飛介紹：中藥指紋圖譜技術(shù)實際上就是運用現(xiàn)代科技手段，對中藥的生物學(xué)和化學(xué)信息進行檢測，打開了中藥與現(xiàn)代科技對話的大門，通過它可以幫助人們從整體水平上了解中藥，弄清中藥的作用機理。如今，中藥指紋圖譜技術(shù)已經(jīng)從天士力中藥生產(chǎn)檢測的一種手段，普及到中國大多中藥企業(yè)的生產(chǎn)檢測中，依此制定的企業(yè)標準，也漸漸上升為國家行業(yè)標準。

　　如今，走進天士力中藥生產(chǎn)車間，一條條全自動的生產(chǎn)線，一套套嚴格的生產(chǎn)標準和規(guī)范，徹底改變了傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)的方式。在這里，中藥生產(chǎn)已經(jīng)實現(xiàn)了數(shù)字化、信息化、智能化、標準化、集約化、規(guī)模化，并不亞于美國大藥廠的生產(chǎn)標準。天士力人的中藥現(xiàn)代化之路步履鏗鏘、前景光明。